JACS：Phil S. Baran通过“七步”反应完成了Herqulines B和C的全合成
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导读
近日，美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组通过简洁的方法完成了herquline家族herqulines B和C的全合成，该成果发表在近期J. Am. Chem. Soc. (DOI:10.1021/jacs.8b13029)上。
从吗啡到万古霉素，以及基于酪氨酸的天然产物都具有诱人的生物活性和化学结构。美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组对于基于酪氨酸的天然产物的研究兴趣在于其特征性的张力环芳烃母核的构建（Figure 1A），如haouamine (1)和arylomycin (2)。Herquline家族天然产物是由Ōmura课题组于1979年首次从Penicillium herquei中分离出来的，其中，herquline B (3)是其代表性成员。最近，唐奕课题组揭示了其不寻常的还原性生物合成途径，随后John Wood课题组通过全合成确定了3的立体化学。近日，Baran课题组通过简洁的方法完成了herquline家族herqulines B和C的全合成。
在结构上，herqulines含有一个非对称的碱性二胺嵌在含有两个β,γ-不饱和烯酮的大环中。前人关于这类天然产物的合成尝试主要是基于苯酚-氧化偶联、碘烯还原偶联和二芳基大环化合物或线性前体的Birch还原等（Figure 1B）；并且根据前人全合成涉及的中间体的稳定性特征，作者确定了最终路线的合成序列。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
具体的合成路线（Scheme 1）：
作者以已知的酪氨酸衍生物4和5为起始原料，在HATU缩合剂作用下，进行酰胺键缩合得到二肽6，随后经标准二酮哌嗪成环条件反应得到7（两步收率70%），然后通过Hutton及Schindler等人报道的Pd催化的大环化反应实现芳环连接得到中间体8（60%），这几步反应都可以克级规模制备。接下来，作者尝试将8转化为herquline母核，需要至少4次还原操作。首先，作者利用Birch还原实现了第一次还原得到烯醇醚9（77%）。接下来的两次还原需要化学选择性脱除二酮哌嗪上的氧原子，如果还原剂太强会导致叔酰胺的单还原或分解。最终，作者通过Brookhart课题组开发的Ir-催化的温和还原方法得到10（86%），其结构通过其水解产物烯酮11的X-射线晶体学确证。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
文献报道，最后一次还原即10的还原极具挑战性。通过筛选所有Birch还原条件发现，要么返回底物10，要么导致高苄位的（4,5和/或1,2）还原。作者认为，引入两个额外的sp3-C既可以减小张力，又可防止过度还原。因此，在PTSA存在下，作者首先将10中的羰基用乙二醇保护转化为缩酮12，然后以其粗品形式进行Birch还原顺利得到还原的大环13，然后经1N HCl水解得到herquline C (14)和B (3)的可分离混合物（5:1）（三步收率28%）。作者还发现，在反应粗品混合物中14可以缓慢转化为(-)-3。随后，作者用DBU处理异构体混合物得到3（28%，以10计）。与先前的报道相反，作者发现3是热力学稳定的，即使在90 ℃下10 h也未发生变化。
Baran关于合成高张力生物碱的战略性建议：
由于微小的结构变化和不同的质子源，Birch还原在高度复杂的化学环境中的独特选择性值得注意；利用Ir /硅烷体系可以实现对二酮哌嗪的化学选择性还原。此外，在追求战略性简洁合成途径中，要克服策略障碍，必须进行仔细的实验。
小结：Phil S. Baran课题组模仿唐奕课题组报道的还原生物合成途径，从酪氨酸出发，经过二聚化、大环化和连续四次还原等“七步”反应完成了herqulines B和C的全合成。此外，作者还对高张力生物碱的合成提出了战略性见解。
撰稿：爽爽的朝阳
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